Sekundarni povzetek: |
Za sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je značilna visoka prevalenca prekomerne telesne mase, ki poslabšuje izraženost reproduktivnih in presnovnih zapletov PCOS, zlasti inzulinske rezistence (IR). Zmanjševanje telesne mase in IR s spremembo življenjskega sloga in metforminom je za zmanjševanje zapletov PCOS ključnega pomena. Kljub zdravljenju ostaja stopnja razvoja prediabetesa pri debelih ženskah s PCOS 2-3-krat večja v primerjavi s pričakovano 1% -5% letno stopnjo konverzije v splošni populaciji ljudi s prekomerno telesno maso, kar kaže na to, da je v populaciji debelih žensk s PCOS potrebno vpeljati nove strategije zdravljenja s targetiranjem potencialnih novih dejavnikov tveganja.
Izsledki dosedanjih raziskav kažejo, da ima oslabljen odgovor hormonske osi glukagonu-podobnega peptida 1 (GLP-1) pomembno vlogo pri deregulaciji apetita in glukozne homeostaze. Ojačenje oslabljene GLP-1 osi bi morda lahko predstavljalo individualno prilagojeno alternativno farmakološko strategijo v podskupini žensk s PCOS z visokim presnovnim tveganjem in pričakovanim hitrim razvojem prediabetesa.
V doktorski disertaciji smo se osredotočili na potencialno vlogo oslabljenega odgovora inkretinske hormonske osi pri presnovnih zapletih debelih bolnic s PCOS in na vpliv z zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) povečanega učinka GLP-1 na telesno maso in beta-celično funkcijo pri podskupini žensk s PCOS in visokim presnovnim tveganjem.
V prvem delu disertacije smo v presečni študiji primerjali odziv GLP-1 po oralnem glukozno tolerančnem testu (OGTT) pri debelih PCOS z normalno toleranco za glukozo (NGT) in debelih PCOS s prediabetesom. V raziskavo smo vključili 26 debelih žensk s PCOS fenotipa A. Trinajst od njih je imelo NGT, 13 pa jih je imelo prediabetes, ki je bil opredeljen kot motena bazalna glikemija, moteno tolerance za glukozo, ali oboje. Preiskovanke se niso razlikovale v indeksu telesne mase (ITM) in starosti. Vse preiskovanke so opravile OGTT, med katerim so bili odvzeti vzorci krvi za določitev serumske glukoze, C-peptida, inzulina, celokupnega GLP-1 in celokupnega od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP). Za oceno beta-celične funkcije in IR smo uporabili statične in dinamične modelne indekse. Vse preiskovanke so opravile merjenje sestave celega telesa s pomočjo rentgenskega absorptiometra Hologic Dual Energy (DXA).
V drugem in tretjem delu disertacije smo preučili potencialno vlogo z DPP-4 zaviralci podaljšanega endogenega GLP-1 učinka v populaciji PCOS.
Najprej smo ocenili smiselnost zdravljenja z DPP-4 zaviralci pri metabolno visoko ogroženih ženskah s PCOS, ki ne prenašajo metformina. V 12-tedensko prospektivno randomizirano odprto raziskavo smo vključili 30 preiskovank s PCOS in debelostjo, ki ne prenašajo metformina. Po prekinitvi terapije z metforminom, so bile randomizirane v skupino, ki je poleg promocije zdravega življenjskega sloga prejemala DPP-4 zaviralec sitagliptin (SITA), in kontrolno skupino (CON), ki je bila deležna promocije zdravega življenjskega sloga. Pri vseh preiskovankah smo opravili antropometrične in endokrinološke meritve ter OGTT. IR in beta-celično funkcijo smo izračunali na podlagi statičnih modelnih indeksov.
V nadaljevanju smo z 12-tedensko randomizirano odprto klinično raziskavo želeli proučiti učinkovitost kombiniranega zdravljenja z DPP-4 zaviralcem in metforminom pri vzdrževanju telesne mase po zaključeni terapiji z agonistom GLP-1 receptorja liraglutidom. Uporaba liraglutida je ustaljena terapija za zdravljenje debelosti, vendar je v klinični praksi zdravljenje z liraglutidom po določenem času pogosto prekinjeno zaradi razvoja odpornosti na zdravljenje oziroma pojava neučinkovitosti pri redukciji telesne mase. V raziskavo smo vključili 24 preiskovank s PCOS in debelostjo, ki so bile predhodno zaradi debelosti zdravljene z liraglutidom 3mg/dan. Po ukinitvi liraglutida so bile randomizirane v skupino, ki je prejemala kombinirano terapijo s sitagliptinom in metforminom (COMBO skupina) in skupino, ki je prejemala monoterapijo z metforminom (MET skupina). V obeh skupinah je bil promoviran zdrav življenjski slog. Po randomizaciji in na koncu študije so vse udeleženke opravile standardne antropometrične in endokrine meritve. S slovenskim prevodom trifaktorskega vprašalnika (TFEQ-R18) je bil ocenjen vedenjski vzorec prehranjevalnih navad
V prvem delu smo ugotovili, da je v primerjavi z bolnicami s PCOS in NGT, pri bolnicah s PCOS, ki imajo prediabetes inkretinski odgovor pomembno znižan in je neodvisen od ITM; starosti in fenotipa bolezni. Vrednosti GLP-1 po obremenitvi z glukozo pod 3,0 pM so značilne za prediabetes. Vrednost GLP-1 v 120 min OGTT je bila negativno povezana s količino visceralnega maščobnega tkiva ter pozitivno z oralnim indeksom občutljivosti glukoze na insulin. Potrjena je bila tudi negativna povezava med razliko v odgovoru GLP-1 na glukozno obremenitev in družinsko anamnezo vsaj enega prvostopenjskega sorodnika s SB2.
V drugem delu smo s podaljšanjem endogenega učinka endogenega GLP-1, ki smo ga dosegli z zaviralcem DPP-4 sitagliptinom pri debelih ženskah s PCOS, ki ne prenašajo metformina, dosegli ohranitev beta-celične funkcije in zdi se, da tudi upočasnitev razvoja motene glukozne homeostaze. Poleg ohranitve beta-celične funkcije je intervencija s sitagliptinom po ukinitvi metformina pripomogla pri vzdrževanju telesne mase, zlasti pri preprečevanju povečanja visceralne maščobe.
Ugoden učinek podaljšanega endogenega inkretinskega učinka, ki smo ga dosegli z zaviralcem DPP-4 smo prikazali tudi pri intervenciji z zaviralcem DPP-4 po ukinitvi zdravljenja debelosti z liraglutidom pri debelih ženskah s PCOS, kjer smo ob kombinirani terapiji z zaviralcem DPP-4 in metforminom dosegli učinkovitejše preprečevanje ponovnega porasta telesne mase, hkrati je bila dokazana tudi večja sposobnost upiranja čustvenemu prehranjevanju.
Naši rezultati nakazujejo da bi lahko oslabljen GLP-1 odziva predstavljal nov samostojen dejavnik tveganja za razvoj prediabetesa pri ženskah s PCOS, neodvisen od BMI, starosti in fenotipa bolezni. Prikazali smo, da zaviralci DPP-4 predstavljajo obetavno zdravljenje za preprečevanje ponovnega pridobivanja telesne mase po prenehanju zdravljenja debelosti z analogom GLP-1 receptorja liraglutidom. Glede na izsledke disertacije se zdi, da so zaviralci DPP-4 smiselno alternativno zdravljenje pri ženskah s PCOS in visokim presnovnim tveganjem, ki ne prenašajo metformina. |