Imunohistokemični in genetski označevalci pri glioblastomu multiforme

doktorska disertacija

Uroš Smrdel (Avtor), Matjaž Zwitter (Mentor), Ivan Krajnc (Član komisije za zagovor), Mara Popović (Komentor)

Povzetek

Glioblastom (GBM) je najpogostejši primarni možganski tumor. Njegova incidenca v Sloveniji znaša 2,9 bolnika na 100.000 prebivalcev. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo v letih od 1997 do 2013 obravnavali 861 bolnikov z GBM, od teh jih je umrlo 730. Kljub slabi prognozi vedno več bolnikov preživi vsaj 2 leti in pol. Zanimalo nas je, v čem se ta skupina bolnikov razlikuje od večine bolnikov z GBM. Bolnike z GBM lahko razdelimo v prognostične skupine glede na klinične parametre, kot so starost, stanje zmogljivosti in obseg operacije glede na to jih lahko razdelimo naprej z rekurzivno particijsko analizo razrede. Naprej jih lahko opredelimo tudi glede na molekularne in genetske označevalce, kot so metilacija promotorja metil-gvanin-metil transferaze (MGMT), glede na nekatere podatke pa tudi mutacija izocitrat dehidrogenaze 1 (IDH1). Cilji naloge so bili opredeliti pojavljanje MGMT, IDH1in LoH1p/19q pri bolnikih z GBM z dolgim preživetjem in pri podobnih bolnikih, ki so imeli običajno preživetje. Hipoteza naše raziskave je bila, da lahko z uporabo imunohistokemičnih in genetskih označevalcev te skupine bolje opredelimo kakor z dosedaj uporabljanimi metodami. Pregledali smo populacijo bolnikov z GBM. Opredelili smo jih glede na klinične napovedne dejavnike, poiskali bolnike, ki so preživeli več kot 2 leti in pol in jim poiskali ustrezno kontrolno skupino. Pri obeh skupinah smo določili status metilacije promotorja MGMT, mutacije IDH1, IDH2, CDKN2A, CDKN2B in preureditev kromosomov 1p in 19q, opredelili smo tudi potrebo bolnikov po kortikosteroidih. Potrdili pomembnost RPA- razredov za preživetje. Opažamo značilno večjo incidenco metilacije promotorja MGMT, mutacije IDH1 R132H in nižjo potrebo po kortikosteroidih pri bolnikih z dolgim preživetjem. V multivariatni analizi sta se kot značilna za preživetje izkazala metilacija promotorja za MGMT, ki je prognostično ugodna in večja potreba po kortikosteroidih 3 mesece po zaključenem lokalnem zdravljenju, ki korelira s slabšim preživetjem. Izsledki raziskave potrjujejo prognostični pomen metilacije promotorja MGMT, še več, breztega praktično ni dolgega preživetja. Glede na to, da status metilacije promotorja MGMT ni stalno stanje, pač pa se lahko spreminja, se poraja vprašanje o dolgotrajni terapiji s kortikosteroidi. Z raziskavo smo potrdili pomen določanja imunohistokemičnih in genetskih označevalcev za napoved prognoze pri bolnikih z GBM. V prihodnje svetujemo rutinsko določanje metilacije promotorja MGMT ter določanje mutacij IDH1 in IDH2 na biopsijskih vzorcih GBM. Pri bolnikih, ki imajo metiliran promotor MGMT, so potrebne nadaljnje raziskave vpliva kortikosteroidov na metilacijski status promotorja MGMT.

Ključne besede

imunohistokemični označevalci;genetski označevalci;glioblastom multiforme;GBM;disertacije;

Podatki

Jezik:	Slovenski jezik
Leto izida:	2016
Tipologija:	2.08 - Doktorska disertacija
Organizacija:	UM MF - Medicinska fakulteta
Založnik:	U. Smrdel]
UDK:	616-006:578.5(043.3)
COBISS:	284783104
Št. ogledov:	2274
Št. prenosov:	186
Ocena:	0 (0 glasov)
Metapodatki:

Ostali podatki

Sekundarni jezik:	Angleški jezik
Sekundarni naslov:	Immunohistochemical and genetic markers in glioblastoma multiforme
Sekundarni povzetek:	Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumour. Incidence of GBM in Slovenia is 2.9 patients per 100.000 inhabitants. Between 1997 and 2013, 861 patients with GBM were treated at the Institute of Oncology Ljubljana. Of those, 730 patients died. Despite generally poor prognosis, an increasing proportion of GBM patients are surviving 2.5 years and beyond. We were interested in differences between LTS and the control group. The GBM patients can be stratified in the prognostic groups according to clinical parameters: age, performance status and the extent of resection and further by using recursive partitioning analysis into distinctive classes. Further they can be distinguished according to molecular and genetic markers such as methyl guanine methyl transferase (MGMT) promoter methylation and according to some data mutations of izocitrate dehidogenase 1 (IDH1). Our research goals were to determine the frequency of MGMT methylation, IDH1 mutations and 1p/19 chromosomal rearrangements in LTS, in comparison with GBM patients with average survival. The hypothesis being that we can better define prognostic groups by using these methods alongside the clinical parameters. Clinical records of patients with GBM were reviewed. The clinical prognostic parameters were reviewed, and patients surviving more than 2.5 years were selected. We also found a matching control group. In both groups we determined MGMT promoter methylation status, IDH1, IDH2, CDKN2A and CDKN2B mutations and 1p and 19q chromosomal rearrangements. We also determined the corticosteroids needs. RPA- classes importance for survival was confirmed. We are observing significantly higher incidence of MGMT promoter methylation, IDH1 R132H mutations and lower corticosteroids needs in long term survivors. In multivariate analysis methylation of MGMT promoter and lower corticosteroid needs 3 month after completion of local treatment were found to be significant. Our data confirms prognostic significance of MGMT promoter methylation even more, without it there is practically no long term survival. Due to a fact, that a MGMT promoter methylation is not a permanent state, but it changes during the course of disease, the long term corticosteroid therapy is questioned. Our research confirms the importance testing for molecular and genetic markers for the assessment of prognosis in GBM. We advocate routine MGMT promoter methylation testing and testing for IDH1 and IDH2 mutation in GBM samples. In patients with methylated MGMT promoter further research of the corticosteroids impact on MGMT promoter methylation status is needed.
Sekundarne ključne besede:	glioblastoma;long term survival;MGMT;IDH1;corticosteroids;RPA;
URN:	URN:SI:UM:
Vrsta dela (COBISS):	Doktorska disertacija
Komentar na gradivo:	Univ. v Mariboru, Medicinska fak.
Strani:	XI, 117 str.
ID:	9061779