doktorska disertacija
Saša Kajdič (Avtor), Petra Kocbek (Mentor)

Povzetek

Vzrok za majhno biološko uporabnost zdravilnih učinkovin je pogosto njihova slaba topnost in majhna hitrost raztapljanja v vodi. Za izboljšanje topnosti in povečanje hitrosti raztapljanja slabo topnih učinkovin poznamo veliko različnih pristopov, med katerimi so dandanes vse bolj aktualni nanotehnološki pristopi, vključno z načrtovanjem in izdelavo polimernih nanovlaken. Za nanovlakna so značilne specifične lastnosti, ki lahko bistveno vplivajo na topnost in hitrost raztapljanja vgrajenih zdravilnih učinkovin. Raztapljanje slabo topnih zdravilnih učinkovin je z vgrajevanjem v nanovlakna izboljšano zaradi: zmanjšanja velikosti delcev zdravilne učinkovine, tvorbe trdnih disperzij, pretvorbe učinkovine iz kristalne v amorfno obliko in/ali solubilizacijskega učinka dodanih pomožnih snovi. Priprava nanovlaken nudi teoretično neskončno možnosti različnih kombinacij formulacijskih, procesnih in okoljskih spremenljivk, s čimer lahko izdelamo nanovlakna z želenimi lastnostmi in načrtovano vplivamo na topnost in/ali profil sproščanja vgrajene zdravilne učinkovine. Dostavne sisteme na osnovi nanovlaken lahko uporabljamo za načrtovano sproščanje učinkovin, tako glede na mesto kot časovni potek sproščanja, s čimer lahko dosežemo želene terapevtske učinke. Za takojšnje sproščanje učinkovin uporabljamo nanovlakna na osnovi primernih vodotopnih polimerov in hkrati izkoriščamo specifične lastnosti nanovlaken, kot sta veliko razmerje med površino in prostornino ter velika poroznost mreže nanovlaken. V naših raziskavah smo uvedli koncept uporabe amfifilnih polimerov poloksamerov kot gradnikov nanovlaken, ki bi s solubilizacijo izboljšali topnost in pospešili sproščanje učinkovin. Razvili smo nanovlakna na osnovi poloksamera 407 z dodatkom tvorilca nanovlaken polietilenoksida kot dostavni sistem za slabo topno učinkovino karvedilol. Nanovlakna smo pripravili z metodo elektrostatskega sukanja iz različnih tekočih disperzij karvedilola, in sicer (nano)suspenzij in etanolne raztopine. Pripravljena nanovlakna so izkazovala primerljivo morfologijo, njihovi povprečni premeri pa so se gibali v območju 170-450 nm. Hitrost sproščanja karvedilola iz nanovlaken je bila večja kot iz polimernih filmov, pripravljenih iz istih izhodnih disperzij. Najhitreje se je karvedilol raztapljal v primeru nanovlaken, ki smo jih pripravili iz etanolne raztopine in v njih takoj po izdelavi nismo zaznali kristalnega karvedilola. Več kot 90 % karvedilola se je sprostilo v prvih 5 min. V ostalih vzorcih nanovlaken smo ugotovili prisotnost kristalnega karvedilola oblike II ali III. V raziskavi fizikalne stabilnosti smo dokazali potencial nanovlaken, da se v njih ohrani učinkovina v začetni nekristalni obliki vsaj 1 leto. Nanovlakna na osnovi poloksamerov torej predstavljajo obetavno formulacijo za povečevanje hitrosti raztapljanja slabo topnih zdravilnih učinkovin. Med elektrostatskim sukanjem je curek polimerne raztopine izpostavljen zunanjim pogojem, ki lahko vplivajo na stabilnost učinkovine, ki jo vgrajujemo, zato to metodo običajno uporabljamo le za vgrajevanje oksidativno stabilnih zdravilnih učinkovin. V okviru naših raziskav smo na primeru lovastatina, ki je oksidativno nestabilen, dokazali, da je metoda primerna tudi za vgrajevanje kemijsko nestabilnih učinkovin, če dodamo ustrezne pomožne snovi. Nanovlakna z lovastatinom smo pripravili na osnovi poloksamera 188 in Soluplusa z dodatkom polietilenoksida. Manjša vsebnost lovastatina v nanovlaknih od teoretične takoj po izdelavi je bila dokaz za oksidativno razgradnjo učinkovine med postopkom elektrostatskega sukanja, zato smo v formulacijo dodali antioksidanta butilhidroksianizol in askorbinsko kislino ter tako izboljšali kemijsko stabilnost lovastatina med izdelavo in v izdelanih nanovlaknih. Največjo hitrost raztapljanja lovastatina in največjo topnost smo določili v primeru nanovlaken na osnovi Soluplusa, v katerih nismo zaznali kristalnega lovastatina. Topnost lovastatina je bila v tem primeru kar ~3,5-krat večja v primerjavi s fizikalno zmesjo z enako sestavo. S pospešeno študijo stabilnosti smo dokazali, da je lovastatin v poloksamernih nanovlaknih z dodatkom antioksidantov stabilen, medtem ko se v nanovlaknih na osnovi Soluplusa in z antioksidanti vsebnost lovastatina s časom zmanjšuje. Z ustrezno embalažo in shranjevanjem pri normalnih pogojih predvidevamo, da bi lahko zagotovili kemijsko stabilnost lovastatina tudi v nanovlaknih na osnovi Soluplusa z dodanimi antioksidanti. S tem smo dokazali uporabnost pristopa izdelave hidrofilnih polimernih nanovlaken za povečevanje topnosti in hitrosti raztapljanja tudi za kemijsko nestabilne zdravilne učinkovine. Razvita hidrofilna polimerna nanovlakna predstavljajo obetavno formulacijo za izboljšanje hitrosti raztapljanja in povečanje topnosti slabo topnih zdravilnih učinkovin, uporabna pa so tudi za vgrajevanje in dostavo kemijsko nestabilnih učinkovin.

Ključne besede

topnost zdravilnih učinkovin;polimerna nanovlakna;sproščanje učinkovin;nanovlakna;pomožne snovi;

Podatki

Jezik: Slovenski jezik
Leto izida:
Tipologija: 2.08 - Doktorska disertacija
Organizacija: UL FFA - Fakulteta za farmacijo
Založnik: [S. Kajdič]
UDK: 544.351.3:615.45:661.12(043.3)
COBISS: 25944323 Povezava se bo odprla v novem oknu
Št. ogledov: 133
Št. prenosov: 1
Ocena: 0 (0 glasov)
Metapodatki: JSON JSON-RDF JSON-LD TURTLE N-TRIPLES XML RDFA MICRODATA DC-XML DC-RDF RDF

Ostali podatki

Sekundarni jezik: Angleški jezik
Sekundarni naslov: Developmnet of poloxamer-based polymer nanofibers for enhanced dissolution of poorly water-soluble drugs
Sekundarni povzetek: Low bioavailability of the drugs is often the consequence of their poor water solubility and low dissolution rate. There are many different approaches available to increase solubility and dissolution rate of poorly water-soluble drugs, and nanotechnological approaches, including the design and fabrication of polymer nanofibers, are becoming increasingly relevant. The nanofibers are characterized by specific properties, which can have a significant impact on the solubility and dissolution rate of the incorporated drugs. The dissolution of poorly soluble drugs is enhanced due to the particle size reduction, the formation of solid dispersions, the modification of the drug crystal form, the amorphization, and/or the solubilization effect of the excipients used. Preparation of nanofibers offers endless possibilities for combinations of formulation, process, and environmental parameters, and thus enables production of nanofibers with desired properties and controlled solubility and/or dissolution of incorporated poorly soluble drugs. Drug-delivery systems made of nanofibers are extensively used to achieve preferred drug release and consequently the desired therapeutic effects at the target location and timing. The properties of nanofibers, that are exploited to achieve immediate drug release are large surface-to-volume ratio, high interfibrilar porosity and the use of suitable water-soluble polymers. In our work, we proposed a new idea of exploiting amphiphilic polymers poloxamers as key excipients in electrospun nanofibers to improve solubility and increase dissolution rate of poorly soluble drugs. A new nanofiber-based drug delivery system for carvedilol was developed based on amphiphilic polymer poloxamer 407 and hydrophilic polymer polyethylene oxide as fiber-forming polymer. Various liquid carvedilol dispersions, such as carvedilol (nano)suspensions and ethanol solution, were electrospun to obtain different nanofiber samples, which all exhibited comparable morphologies with different mean fiber diameters (170–450 nm). Polymer films, prepared as a reference samples from the same dispersions, exhibited slower dissolution rates of carvedilol compared to its dissolution from nanofibers. The crystalline carvedilol was not detected in nanofibers, electrospun from ethanol solution, which resulted in the highest carvedilol dissolution rate. In the first 5 min more than 90% of the drug was dissolved. In all other nanofibers, crystalline carvedilol form II or III was detected. The ability of nanofibers to retain the drug in the initial non-crystalline form was shown in a 1-year physical stability study. Nanofibers based on poloxamers are thus a promising formulation to improve dissolution and to achieve immediate release of poorly soluble drugs. The method of electrospinning is typically used to incorporate oxidatively stable drugs since the emerging nanofibers are exposed to the external conditions during the electrospinning. In the scope of our study, we have shown that the method is suitable also to incorporate the drugs with low oxidative stability, such as lovastatin, when the appropriate excipients are used. Nanofibers with lovastatin were electrospun from poloxamer 188/Soluplus – based ethanol solutions with polyethylene oxide added as fiber-forming polymer. The nanofibers exhibited lower lovastatin content than theoretically expected right after the preparation, indicating the oxidative degradation of lovastatin during the electrospinning process. The chemical stability of lovastatin during the electrospinning process and in the electrospun nanofibers was improved after the addition of antioxidants buthylhydroxyanisole and ascorbic acid. In the case of Soluplus-based nanofibers, where no crystalline lovastatin was observed, the fastest dissolution and the highest solubility of lovastatin were determined. The lovastatin solubility was thus ~3.5-fold higher compared to its physical mixture. The accelerated stability study revealed that lovastatin content was gradually decreasing in Soluplus-based nanofibers with the addition of antioxidants, whereas in poloxamer-based nanofibers with antioxidants the lovastatin content was preserved. Nonetheless, it is expected that appropriate packaging and the storage of the Soluplus-based nanofibers with antioxidants under normal conditions would improve its chemical stability. We have thus demonstrated that formulation of nanofibers to increase the solubility and the dissolution rate of poorly soluble drugs is suitable approach also for oxidatively unstable drugs.
Sekundarne ključne besede: Farmacevtske oblike;Farmacevtska tehnologija;Topnost;
Vrsta dela (COBISS): Doktorska disertacija
Komentar na gradivo: Univ. v Ljubljani, Fak. za farmacijo
Strani: 145 str.
ID: 15504121