Razvoj s kovinami prehoda kataliziranih reakcij za selektivne modifikacije biomolekul

doktorska disertacija

Dominik Jankovič (Avtor), Martin Gazvoda (Mentor), Janez Cerkovnik (Član komisije za zagovor), Janez Košmrlj (Član komisije za zagovor), Toni Petan (Član komisije za zagovor)

Povzetek

V sklopu doktorskega dela smo razvijali s kovinami prehoda katalizirane pretvorbe organskih molekul na osnovi cenejših kovin prehoda – bakra, rutenija in niklja. Razvoj tovrstnih metod prinaša nove pristope v sintezni kemiji, prenos na biomolekule pa omogoča modifikacije njihovih lastnosti. Z bakrom katalizirano cikloadicijo alkinov in hidrazojske kisline (HN$_3$) smo optimizirali, da zadosti pogojem 'klik' reakcije in s tem CuAAC reakcijo razširili na uporabo HN$_3$. Razvito reakcijo smo predstavili na seriji substratov in produkte – NH-triazole – izolirali z visokimi izkoristki. Reakcijo smo uporabili za pripravo sintezno pomembnih prekurzorjev jo v primeru sinteze analoga losartana uporabili v zadnji sintezni stopnji. Reakcija je prav tako z visoko stopnjo pretvorbe potekla na peptidnih substratih. NH-triazol smo v peptide vnesli tudi s sintezo peptidov na trdnem nosilcu z aminokislino L-azahistidin in sintetizirane peptide očistili z naprednimi kromatografskimi tehnikami. CuAAC reakcijo s HN$_3$ smo aplicirali na štirih proteinih, katerim smo alkinsko ročico predhodno v strukturo vnesli z N-hidroksisukcinimid estri (NHS). Inzulin, modificiran z NH-triazoli, je pokazal močno povišano termično stabilnost, hkrati pa se njegova celična aktivnost ohranja tudi po dolgotrajni izpostavitvi visokim temperaturam. Razvili smo serijo NHS-triazolnih reagentov, ki omogočajo enostavno vezavo NH-triazola na poljuben protein. Razvili smo dve novi pretvorbi z rutenijem kataliziranega hidrogeniranja na osnovi katalitskega prenosa vodika, in sicer hidrogeniranje alkinov do alkanov, ter delno hidrogeniranje disubstituiranih alkinov do alkenov, ki poteka v tandemu s Sonogashirovim spajanjem. Reakciji smo predstavili na naboru substratov in pri tem pripravili farmacevtsko pomembno učinkovino – kombretastatin A4. Razvili smo homogeno z nikljem katalizirano reakcijo hidroariliranja stirenov, in jo predstavili na naboru substratov. S pomočjo mehanističnih eksperimentov smo predpostavili reakcijski mehanizem, ga potrdili s teorijo gostotnega funkcionala (DFT) in predstavili računalniški model napovedovanja ustreznih katalizatorjev za razvito reakcijo. Ukvarjali smo se tudi z heterogeno katalizo in nikljev katalizator na osnovi zeolitnega imidazolatnega ogrodja uporabili za spajanje po Suzukiju.

Ključne besede

NH-triazoli;NH-triazoliranje;nikelj;rutenij;baker;hidrogeniranje;tvorba vezi C-C;doktorske disertacije;

Podatki

Jezik:	Slovenski jezik
Leto izida:	2024
Tipologija:	2.08 - Doktorska disertacija
Organizacija:	UL FKKT - Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
Založnik:	[D. Jankovič]
UDK:	547.79:547.96:66.097(043.3)
COBISS:	219450883
Št. ogledov:	269
Št. prenosov:	0
Ocena:	0 (0 glasov)
Metapodatki:

Ostali podatki

Sekundarni jezik:	Angleški jezik
Sekundarni naslov:	Development of transition-metal catalyzed transformations for selective modifications of biomolecules
Sekundarni povzetek:	In this doctoral work, we developed transition metal-catalyzed transformations of organic molecules using affordable transition metals such as copper, ruthenium, and nickel. These methods introduce new approaches in synthetic chemistry, and their application to biomolecules enables the modification of their properties. We optimized copper-catalyzed cycloaddition of alkynes and hydrazoic acid (HN$_3$) to meet 'click' reaction conditions, extending the CuAAC reaction to the use of HN3. We demonstrated the developed reaction on various substrates and isolated the products – NH-triazoles – with high yields. This reaction was used to prepare synthetically important precursors and applied in the final synthesis step of a losartan analogue. The reaction also achieved a high conversion rate on peptide substrates. We also incorporated NH-triazole into peptides using solid-phase peptide synthesis with the amino acid L-azahistidine and purified the synthesized peptides with advanced chromatographic techniques. We applied the CuAAC reaction with HN$_3$ to four proteins, into which an alkyne handle was previously introduced using N-hydroxysuccinimide esters (NHS). Insulin modified with NH-triazoles showed significantly increased thermal stability while maintaining its cellular activity even after prolonged exposure to high temperatures. We developed a series of NHS-triazole reagents that allow easy attachment of NH-triazole to any protein. Additionally, we developed two new ruthenium-catalyzed hydrogenation transformations based on transfer hydrogenation: hydrogenation of alkynes to alkanes and partial hydrogenation of disubstituted alkynes to alkenes, proceeding in tandem with Sonogashira cross-coupling. We demonstrated these reactions on various substrates and prepared a pharmaceutically important compound – combretastatin A4. We developed a homogeneous nickel-catalyzed hydroarylation reaction of styrenes and demonstrated it on a series of substrates. Through mechanistic experiments, we proposed the reaction mechanism, confirmed it with DFT calculations, and demonstrated a computational model for predicting suitable catalysts. We also explored heterogeneous catalysis, using a nickel catalyst based on a zeolitic imidazolate framework for Suzuki coupling.
Sekundarne ključne besede:	Azoli;Peptidi;Beljakovine;Kataliza;Organska sinteza (kemija);Univerzitetna in visokošolska dela;
Vrsta dela (COBISS):	Doktorsko delo/naloga
Študijski program:	1001051
Konec prepovedi (OpenAIRE):	2025-10-08
Komentar na gradivo:	Univ. v Ljubljani, Fak. za kemijo in kemijsko tehnologijo
Strani:	XIV, 327 str.
ID:	25300941